La inauguración del departamento de emergencias es interrumpida por una avalancha de víctimas de un accidente, llevando al límite de sus posibilidades a la administradora del hospital, Sharon Goodwin, y su personal, que trabajan lo más rápido posible para realizar el triaje y tratar a los pacientes.

Mientras el Dr. Ethan Choi trata a una adolescente con sangrando vaginal, descubre que acaba de dar a luz, lo que desencadena una búsqueda desesperada por el bebé.

Cuando el Dr. Connor Rhodes toma el caso de un amigo íntimo de la familia que ha sido herido con esquirlas de vidrio, se vuelve a encontrar con su hermana, Claire Rhodes, y se ve obligado a enfrentarse a su pasado.

Después de que se producen disparos en una sala de cine, los médicos de Chicago Med trabajan para tratar a las víctimas mientras la administradora del hospital, Sharon Goodwin, trata de mantener a raya a la prensa.

Después de haber sido atacado con un cuchillo, uno de los integrantes del equipo queda malherido y su estado empeora súbitamente por lo que el Dr. Connor Rhodes y el Dr. Toni Zanetti deben trabajar contrarreloj para salvarlo. Pronto se corren rumores de que algunos de los colegas del Dr. Connor piensan que debía haber operado antes, lo que genera tensión en el hospital. La Dra. Natalie Manning hace preparativos relativos a su embarazo y el hermano de la enfermera April Sexton se esfuerza durante su primer día en el hospital. Entretanto, integrantes de la unidad de inteligencia de la policía de Chicago investigan si el caso de una mujer que quedó agonizante luego de que los bomberos del destacamento 51 la sacaran de un edificio en llamas fue un intento de suicidio o de asesinato. A medida que avanzan en la investigación, surge un sorprendente paralelo con otros pacientes.

Dos polizones de un avión son traídos al hospital por las heridas que sufrieron durante el vuelo, lo que hace que Sharon Goodwin reciba la visita del Departamento de Seguridad Nacional a raíz de los inmigrantes indocumentados. Cornelius Rhodes, el adinerado padre del Dr. Connor Rhodes, es homenajeado luego de realizar una donación importante al hospital para una nueva sala de psiquiatría, lo que hace que salgan a la luz oscuros secretos familiares. Llega el gran día de la Dra. Natalie Manning y las buenas intenciones del Dr. Will Halstead por ayudarla son malinterpretadas por su suegra, Helen. Entretanto, la Dra. Sarah Reese le pide consejo al Dr. Charles para darle una noticia dolorosa a un niño pequeño y advertir a su familia de la posibilidad de que su otro hijo pueda también sufrir de la peligrosa enfermedad.

Cuando problemas legales complican las cosas y retrasan un urgente trasplante de médula ósea, Sharon Goodwin debe decidir si desobedecer órdenes directas o esperar y poner en peligro la vida del paciente. April atiende a un hombre afable y sin techo a quien el Dr. Charles evalúa y diagnostica con un trastorno inusual que explica su comportamiento reciente. Los padres de la Dra. Natalie Manning vienen a la ciudad para conocer a su nieto, para gran consternación de su suegra, Helen. El Dr. Connor Rhodes trata a una pareja que fue atropellada en su primera cita por una persona que se dio a la fuga, que según averigua el Dr. Halstead, tiene sus razones para haber causado el accidente.

La Dra. Manning vuelve de su licencia por maternidad y ayuda a tratar a un adolescente con una larga historia de problemas médicos. El Dr. Choi atiende a un ex compañero de tripulación de la Armada con una enfermedad potencialmente mortal y va mucho más allá de lo que le corresponde como médico para asegurarse de que obtenga el tratamiento adecuado. El príncipe Faisal, de Araba Saudita, llega al hospital para una intervención quirúrgica programada, pero solo con el Dr. David Downey, el importante cirujano que admira el trabajo del Dr. Rhodes.

Dr. Halstead trata a un paciente con cáncer en fase terminal. Después de la evaluación y el tratamiento de un paciente bipolar, los asuntos personales del Dr. Choi se descubren y lo impulsan a buscar el consejo del Dr. Charles.

El Dr. Rhodes y el Dr. Downey hacen planes para operar a Ray, un héroe del 11 de septiembre que tiene fibrosis pulmonar. Un trasplante de pulmón podría salvarle la vida por medio de una intervención quirúrgica innovadora pero problemas médicos imprevistos con Ray podrían descarrilar los grandes planes de los médicos.

El Dr. Rhodes y el Dr. Choi no están de acuerdo con respecto a la decisión tomada por un paciente con una seria enfermedad cardíaca. El proceso judicial pendiente contra el Dr. Halstead sigue su curso y Sarah Reese y la Dra. Zanetti tratan de salvar a un paciente con una enfermedad bacteriana mal diagnosticada. La Dra. Manning trata a una niña diagnosticada con una enfermedad bacteriana contagiosa, lo que hace que ella y el Dr. Halstead tomen medidas para impedir una epidemia.

Lockwood es detenida por negarse a violar la política del hospital y extraer la sangre de un paciente sospechoso de DUI sin su consentimiento. El Dr. Halstead discute con su abogado la gravedad de la demanda pendiente contra él. Mientras tanto, el Dr. Charles, que se ocupa de algunos asuntos personales, y Sarah Reese asisten a un paciente que fue atropellado, pero abundan las sospechas. 

El Dr. Halstead y Sharon Goodwin tratan con un marido, cuya esposa falleció recientemente, pero pronto descubren una información vital que sorprende a todos. El Dr. Charles va con el Dr. Choi para ayudar a un paciente que intenta sacarse su brazo del cuerpo porque siente que no le pertenece. 

Un paciente errático llega al servicio de urgencias alegando que su corazón late con fuerza dentro de su cabeza y toma medidas drásticas para detenerlo. Dr. Manning trabaja en un muchacho joven con una muñeca rota, pero sus sospechas abundan cuando los hechos no cuadran. Dr. Rodas impresiona a Dr. Downey con sus habilidades dentro de la sala de operaciones. En otra parte, Will recibe noticias sobre la demanda pendiente y Sarah intenta determinar la causa de su reciente ansiedad.

La Dra. Manning y el Dr. Charles tratan a un paciente de 16 años que sufre dolor abdominal y se niega a tomar medicación por miedo a terminar como su padre drogadicto. El Dr. Halstead revive algo de su pasado cuando un paciente, junto con su hermano, resultan ser ex compañeros de secundaria cuya historia con él no es nada buena.

Cuando el Dr. Rhodes y el Dr. Downey tratan a un paciente con múltiples trastornos de salud y problemas cardíacos, descubren que podría estar mal diagnosticado y no se ponen de acuerdo sobre el tratamiento. El Dr. Choi, acompañado por la paramédica Sylvie Brett, responde a un llamado de un hombre con una herida en una pierna, pero las cosas se complican para poder llegar a él porque su casa está repleta con una excesiva acumulación de objetos.

April y el Dr. Halstead tratan a un vagabundo alcohólico que se fracturó una pierna, pero no se ponen de acuerdo con respecto al tratamiento de su enfermedad. Todavía llorando la muerte de su esposo, la Dra. Manning sufre un problema médico luego de descubrir que su anillo de bodas ha desaparecido. El Dr. Charles y Sarah tratan a dos ancianas que tienen los mismos síntomas, pero descubren una sorpresa que vincula los dos casos. El Dr. Downey y el Dr. Rhodes operan a un paciente que no quiere aceptar el tratamiento recomendado por razones religiosas.

El Dr. Rhodes atiende al Dr. Downey mientras Goodwin se ve obligada a ocuparse de unos asuntos personales. April se lleva la peor parte de un golpe mientras atiende a un paciente revoltoso, pero el incidente podría resultar ser positivo. El Dr. Halstead descubre que Goodwin tiene un as en la manga y la Dra. Manning encuentra que el pasado la está afectando. Finalmente llega el día de la graduación de Sarah pero ella sigue sin saber cómo definir sus planes laborales para el futuro.