En un futuro no tan lejano, 30 años después de que varias razas extraterrestres se han instalado en la Tierra, el misterioso Nolan y su subordinada, Irisa, llegan a Defiance, situada sobre las ruinas de lo que solía ser St. Louis. Pronto una serie de eventos comienza a amenazar el frágil equilibrio entre todas las razas que Defiance ha luchado por sostener.