Varios vecinos de Quahog, entre ellos la familia Griffin, han sido invitados a una gran mansión durante el fin de semana, pero lo que iba a ser una grata velada acaba complicandose cuando empiezan a morir varios asistentes. Los invitados deben tratar de localizar al asesino del que se cree es uno de ellos.

Tras descubrir que Rush Limbaugh tiene previsto acudir a una firma de libros en Quahog, Brian planea ir a sabotearle, pero su punto de vista político cambia radicalmente cuando el locutor acude en su auxilio.

Después de que Peter pille a su suegro con otra mujer, este empieza a hacerle chantaje con la condición de no decírselo a Barbara ni a Lois, sin embargo él mismo acaba "descubriendo el pastel" por lo que Babs le exige el divorcio.

Con la llegada de Halloween, Peter y Joe se dedican a gastar una serie de bromas desagradables a todos los vecinos, amigos y familiares, por otro lado Stewie y Brian juegan al truco o trato y Meg asiste al baile de Halloween del instituto.

Peter recibe como regalo de cumpleaños unas entradas para presenciar un combate de boxeo, donde ofrece a Lois como voluntaria para competir. Para sorpresa de todos, la mujer domina la disciplina deportiva por lo que Peter aprovecha para ser su promotor profesional, pero la frustración suya se vuelve en motivación cuando se alza con el campeonato.

Tras sentirse frustrado por el mal progreso de su manuscrito, Brian decide arrojar la toalla y deshacerse del libro hasta que Stewie decide hacerse su mánager y le ayuda con la publicación de un libro de autoayuda que acaba teniendo mucho éxito, lo cual hace que a Brian, la fama se le suba a la cabeza para pesar de Stewie.

Al enterarse de que Papá Noel va hacer acto de presencia en un centro comercial, Stewie le pide que le acompañe para conocerle en persona y pedirle lo que desea por navidad, sin embargo solo consiguen evasivas del supuesto personaje, por lo que ambos deciden viajar al polo norte en busca de Papá Noel para darle una lección de como debería ser en esos días festivos.

Tras probar por primera vez un Red Bull, Peter se vuelve adicto a dicha bebida hasta que su mujer se deshace de las latas, por lo que al hacerse su propia bebida energética casera, Peter sufre una insuficiencia renal que le lleva al extremo de necesitar un trasplante de riñón. Al no encontrar donantes compatibles, ni siquiera en Lois, Brian se ofrece voluntario a pesar de que sus riñones son tan pequeños que tendría que donar los dos por lo que podría morir. Por otra parte, Chris recibe felicitaciones de todo el mundo al escribir un poema para Barack Obama en el que se inspiró Meg.

Lois inicia una amistad con Joyce Kinney, la nueva copresentadora del informativo del Canal 5, pero para forjar aún más la amistad ambas se intercambian sus secretos más íntimos, entre ellos el de la propia Lois que confiesa haber participado en una película porno cuando aun era universitaria, este secreto convierte a la mujer en una paria de la sociedad después de que Kinney desvelara los detalles en las noticias.

Tras años de bebida, Peter y Brian deben asistir a un programa de 12-pasos de alcohólicos anónimos para tratar sus adicciones, allí la muerte le revela a Peter como hubiese sido su vida si no hubiera dependido del alcohol.

Peter trata de conseguirle a Chris un nuevo hobby sin mucho éxito hasta que conoce a un titiritero llamado Franz del que se hace amigo, el cual, resulta ser un viejo conocido de Herbert, el cual trata de avisar a Chris del peligro que corre relacionándose con él. Sin embargo, Chris no le cree hasta que descubre el pasado oscuro del titiritero.

Meg se ofrece para cuidar a Joe Swanson y su hija mientras Bonnie está fuera de la ciudad. Por otro lado Stewie crea de manera accidental un hermano gemelo que resulta ser más malvado de cómo es él.

Chris y Meg piensan que sus padres tienen la vida demasiado fácil, por lo que Peter y Lois les retan a que se encarguen ellos de sus tareas paternales mediante un intercambio de roles en el que Chris empezará a trabajar en la cervecería de su padre y Meg se hace cargo de la casa. Las cosas empiezan bien hasta que el estress hace mella.

Después de otro fracaso amoroso, Brian le pide ayuda a Quagmire con los ligues, pero las cosas empeorarán cuando los dos empiecen a competir por el amor de cada uno, Cheryl Tiegs con Brian y Jillian Russell con Quagmire. Por otro lado, Peter se enfurece cuando el dependiente de una tintorería le pierde su camisa favorita.

Tras su enésima ruptura, Carol se muda a casa de su hermana Lois para ayudarla a superar su depresión, una vez en la casa, Lois se dispone a ceder una habitación de tal manera que puedan ser una familia junta y feliz, pero no todos se alegran, puesto que Stewie es desalojado de su cuarto y Lois descubre que el Alcalde West quiere la mano de su hermana, por lo que Lois trata de convencerla de que rompa su relación.

Brian y Stewie viajan al pasado para salvar a Leonardo Da Vinci cuando el hermanastro de Stewie, Bertram trata de matarle.

Lois y Bonnie se van solas de viaje a París, allí conocen a un mujeriego con el que Bonnie empieza a filtrear, mientras Peter intenta ayudar a sus hijos con las tareas escolares con métodos poco ortodoxos.

Tras volver a sufrir otro apagón eléctrico, resignado, Peter cuenta a su familia la historia de La Guerra de las Galaxias retomando el argumento desde donde lo dejó por última vez.