En el primer episodio, Charlie ya no trabaja con el FBI porque le han retirado su permiso y Amita y Fleindhart ocupan su lugar.

Don y su equipo van tras una peligrosa banda de secuestradores que obliga a sus víctimas, en su mayoría mujeres, a extraer grandes cantidades de dinero desde cajeros automáticos. Mientras, Charlie espera a que el agente McGowan determine si puede volver de nuevo al FBI.

Ocho personas, incluyendo dos agentes de la policía de Los Ángeles, son asesinadas en una cafetería. El Departamento de Policía acudirá a Charlie para resolver este complicado caso de asesinato múltiple mientras éste, aprovecha para recuperar su puesto en el cuerpo.

El equipo de Don trabaja con el agente Bloom en la búsqueda de un timador, una investigación abierta desde hace veintiséis meses. La agente Liz colabora en el caso mientras Betancourt está en un cursillo antiterrorista.

Don y sus compañeros persiguen a un grupo de asaltantes que roban camiones de una empresa de transporte. La solución del caso se encierra en la mente de un chico autista con la capacidad de un genio que trabaja en la compañía.

David tiene una cita con una atractiva joven y acuden a un local en el que ofrecen un espectáculo de magia. Para su sorpresa, uno de los trucos que forman parte de la actuación parece salir mal y la asistente del mago desaparece misteriosamente de la caja donde estaba.

Nathan, un antiguo amigo de la familia de Don y Charlie, aparece muerto en medio del mar. El cuerpo ha sido encontrado junto a su tabla de surf y todo parece indicar que ha sido un accidente, pero su padre sospecha que hay algo más.

Un tren de mercancías y otro de pasajeros colisiona y el FBI llega para ayudar a los supervivientes y para investigar las causas del siniestro. Los agentes pronto descubren que todo parece un sabotaje.

Una bomba estalla en un edificio que alojaba las oficinas de una organización dedicada a ayudar a los pobres. Don y Charlie se embarcan en la investigación de lo sucedido, pero se encontrarán con numerosos problemas y empezarán a pensar que se trata de una conspiración.

Charlie se ve obligado a acudir al Marshall Penfield, su rival, para que le ayude a investigar un caso de robo y homicidio. Mientras tanto, Don sigue replanteándose sus creencias.

Tres presos escapan de una prisión utilizando una cuerda fabricada con hilo dental. Al analizar sus expedientes, Don se percata de que uno de ellos es Buck Winters y sus intenciones parecen estar dirigidas hacia Don, del que quiere vengarse por la muerte de Crystal.

Un autobús turístico lleno de gente es secuestrado por un antiguo empleado de la compañía automovilística. El FBI contacta con un ex policía de Miami que se encuentra entre los rehenes y lo está grabando todo con su teléfono móvil.

Un agente chino que trabajaba de incógnito desaparece en una tienda en Chinatown. El FBI empieza a investigar, pero justo en ese momento estalla una guerra entre el líder de una red de inmigración ilegal y el líder de lo que parece una red de prostitución.

Don y su equipo investigan el robo de un par de exclusivas zapatillas de deporte, valoradas en 250.000 dólares, en el consulado de Filipinas. La víctima, el cónsul Richard Nespola, está desesperado por recuperarlas.

Damon Lake, un traficante de armas, es declarado inocente en un caso y el FBI redobla sus esfuerzos para encontrar más pistas que lo inculpen. Lake asesinó a su novia, que era una informadora, ante los ojos de Don, y Robin Brooks se había encargado de la acusación.

Charlie presenta a Don un proyecto para combatir el tráfico de drogas en la ciudad. El plan requiere que uno de los miembros del equipo se infiltre y haga varios pedidos a los cuatro narcotraficantes que distribuyen una nueva droga con el fin de retirarla del mercado.

El doctor Robertson, un programador que trabajaba en un sofisticado proyecto de inteligencia artificial, es asesinado en su laboratorio. El ordenador que estaba fabricando se convierte, curiosamente, en el principal sospechoso del crimen.

El FBI reabre el caso de un hombre condenado a muerte tras recibir información que sugiere que es inocente del crimen del que se le acusó. Como el hombre será ejecutado a la mañana siguiente, el equipo se ve obligado a trabajar contrarreloj para descubrir la verdad.

Un grupo de activistas irrumpen en los laboratorios CalSci para liberar a los animales con los que experimentaban. Pero la acción se les va de las manos y acaban con la vida del profesor Preston Horowitz, que se encontraba allí trabajando.

El FBI investiga una serie de atracos a domicilios. Mientras trata de impedir uno de estos delitos, Don recibe una puñalada. Charlie, que había calculado que tan sólo habría cuatro hombres dentro de la casa, se siente culpable.

Charlie, que aún se siente culpable por el apuñalamiento de Don, se pone a trabajar en un nuevo caso. El investigador cree que podría estar operando en Los Ángeles un asesino en serie tan perfeccionista que ni siquiera la policía se ha dado cuenta de su existencia.

El equipo de Don investiga el caso del robo a un banco; casualmente en 2002 hubo ocurrió uno muy parecido pero se quedó sin resolver. Nikki y Colby son enviados a entrevistar al agente del FBI que llevó el caso de 2002, el agente Bloom.

En el episodio que despide la quinta temporada de la serie, el equipo investiga el secuestro de Amita en el campus donde estudiaba. El responsable es un delincuente que recorre el país con un grupo de mujeres que le son totalmente devotas.