En el estreno de temporada, la secuela del accidente de coche después de la boda se deja ver. Mientras Haley está profundamente afectada por la intento de Nathan de rescatar a su tío Cooper y Rachel Gattina del accidente de coche, Brooke manifiesta a Lucas sus sentimientos verdaderos, y Peyton hace un descubrimiento alarmante. También, presionado por el pensamiento de que alguien conozca que él mató a su hermano, Dan asalta a Deb.

Las vidas de Nathan, Rachel y Cooper permanecen afectadas después del accidente de coche, Brooke celebra su 18 cumpleaños, pero no se encuentra entusiamada, por sus peleas con Peyton. Lucas y Karen llegan a un acuerdo con su embarazo y otro más cercano a Lucas. Y Haley se da cuenta de las aficiones de Deb en el pasado.

Lucas y Brooke, ahora han roto, el conflicto surge en una fiesta después del partido, y Haley comprende que Rachel conspira para seducir a Nathan. Mientras tanto, Peyton se une a su hermanastro; Rachel revela que ella sabe quien está embarazada; y los Skills arrebatan la cancha del equipo de baloncesto de los Ravens.

Peyton introduce a la estrella del hip-hop LUPE FIASCO en el club de noche Tric, mientras, los rumores de que Brooke está embarazada corren desenfrenadamente. Todavía recordando el accidente de coche, Nathan compra una motocicleta, a pesar de la oposición de Haley. Mientras tanto, Lucas choca con Derek, un recién llegado que está muy interesado en Peyton, y Deb traiciona a Karen. También, Rachel posa para la revista de Maxim.

Cuando Lucas descubre que el interés del recién llegado Derek en Peyton es más que fraternal, Derek se convierte en una amenaza. Haley siente que Nathan la evita después de que recibiera una beca en la que le ofrecen asistir a la Universidad Duke. Mientras tanto, como los rumores del embarazo de Brooke se extienden, Rachel usa Internet para convocar a Brooke una cita a ciegas con un tipo más viejo.

Nathan se acerca a Dan para ayudarle con los asuntos financieros suyos y de Haley. A pesar de su enfermedad de corazón, Lucas vuelve a unirse a los Ravens, que hacen equipo con Skills. Sintiéndose aislada y sóla, Peyton recibe el consuelo de una fuente insólita. Brooke comienza a salir con alguien otra vez, pero descubre que su nuevo novio no es todo lo que él parece ser. Mouth consigue una oferta inesperada. Y un viejo conocido de Dan, Daunte, muestra un interés repentino por Nathan.

Brooke se enfrenta con el desfile de modas T.A.R.T. y a un nuevo novio. Rachel aparece en la portada de la revista de Maxim, causando el caos en Tree Hill High. Lucas descubre los acuerdos de Nathan con Daunte, y finalmente tiene que escoger entre Nathan y su amor por el baloncesto. Haley acepta un trabajo para cuidar a niños. Y el hermanastro de Peyton, Derek, fuerza a Peyton a enfrentarse a sus miedos más profundos.

Derek convence a Peyton para que se arriesge con Lucas pero, al mismo tiempo, Brooke se acerca a Lucas para que vuelvan juntos. Mientras tanto, la última petición de Daunte conduce a Nathan a buscar la ayuda de una fuente insólita: Dan. Cuando Rachel asimila que no ha aprobado, ella se dirige a Haley para que la de clases particulares. Y Nathan es nombrado el mejor jugador de los Ravens en el banquete anual deportivo.

Con la actitud de Whitey en el último partido, los residentes de Tree Hill sienten la presión de un enfrentamiento que surge en el campeonato estatal. Mientras tanto, Peyton revela a Lucas lo que ella siente por él. Haley conoce el sexo de su bebé. Nathan y Lucas se enfrentan a los objetivos del equipo y a los personales. Karen muestra un amor firme a Deb. Y Dan trata de cerrar un trato con Daunte.

Lucas recibe a un visitante inesperado: su tío supuestamente muerto Keith. Mientras tanto, las vidas de Haley y su bebé son amenazadas cuando advierte serias complicaciones con su embarazo. Nathan lucha con la culpa y las consecuencias de sus relaciones con Daunte. Dan trata de indemnizar el asesinato de Keith. Y Peyton y Brooke tratan de arreglar sus diferencias.

Tras sus infartos, Lucas vuelve al colegio, esperando retomar su romance con Peyton. Haley descubre que Nathan fue el responsable de su accidente. Brooke y Rachel idean un plan para robar el próximo examen de cálculo. Dan afronta los cargos de asesinato. Y Deb se escapa de su centro de rehabilitación.

Sólo a unas semanas del baile de promoción, crece la frustración de Haley por sus ofensas. Skills y Mouth intentan ayudar a Nathan ahorrando dinero para el gran baile. Brooke traiciona a Rachel con el fin de acercarse a un nuevo chico. Peyton y Lucas acuerdan ser felices. Y, luchando con su adicción a las drogas, Deb toma una decisión que podría acabar con su vida.

Un encargo de clase revela los secretos y deseos más profundos de Lucas y los demás estudiantes de Tree Hill High. Preocupado por el futuro del colegio, Skills acude a Haley. Nathan lucha contra el intento de suicidio de Deb.

Haley se enfrenta a Brooke respecto al robo del test de cálculo. Mientra tanto, Lucas y Peyton están considerando llevar su relación al siguiente nivel. Peyton y Brooke aumentan su acercamiento. Y, en ausencia de Deb, Nathan da una fiesta en la casa de Scott, donde una cinta pornográfica del pasado de Nathan resurge.

En el día del baile del instituto, alguien en Tree Hill sufre las repercusiones de la fiesta de Nathan antes del baile. Haley pregunta a Nathan por una lista de sus conquistas sexuales en el pasado. Haley pregunta a Nathan por una lista de sus conquistas sexuales en el pasado. Rachel es sancionada tras declararse culpable del robo del test con Brooke. Peyton le dice a Lucas que quiere olvidarse del baile completamente, pero él se niega a no dar una respuesta.

Lucas descubre quién presenció el asesinato de su tío hace un año. Mientras tanto, la decisión de Peyton de no asistir al baile conlleva graves consecuencias. Nathan y Haley juran ser adolescentes románticos justo en el baile.

Suceden una serie de disparos en un emplazamiento en Honey Grove, Texas, como parte de una lucha nacional, los adolescentes de Tree Hill llevan a cabo una misión de rescate para salvar a Mouth de su imprudente viaje con Rachel. Durante el recorrido, Haley y Nathan aprovechan una segunda oportunidad para divertirse en el baile, y Lucas y Peyton llevan su relación a un segundo nivel.

Nathan teme por su futuro ya que un error del pasado vuelve a aparecer ante él y Haley. Lucas escucha una impactante confesión después de contactar con un misterioso testigo del asesinato de su tío. Y Brooke reaviva su Amistad con Peyton después de tropezarse con Chase.

Nathan y Haley aumentan su acercamiento, a pesar del reciente escándalo. Brooke se pregunta si podría reavivar la chispa con Chase. Peyton recibe una tentadora oferta que podría finalmente alejarla de Tree Hill. Mouth vuelve a comunicarse con Gigi. Y Lucas dice a Karen que Dan es un asesino, desencadenando una serie de asombrosos acontecimientos.

El día de la graduación en Tree Hill finalmente llega, rápidamente consciente de la culpabilidad de Brooke toma una importante decisión, mientras Haley prepara su pronunciamiento del discurso. Peyton acepta unas prácticas en California. Karen sufre problemas con su embarazo. Incapaz de conseguir una beca en ninguna escuela debido a su reciente escándalo, Nathan intenta conducir su futuro. Y Lucas dice a Deb la verdad sobre lo que hizo Dan.

En el impactante final de la cuarta temporada, los licenciados de la escuela de Tree Hill High llegan a su fin con un momento agridulce. El mismo tiempo, tanto Karen como Haley se ponen de parto, mientas sus amados las apoyan. Brooke tiene una sorprendente reunión con alguien del pasado. Peyton lucha con el pensamiento de pasar el verano alejada de sus amigos.