Claire, que ahora trabaja en una ONG en Penamstan, descubre indicios que le recuerdan a Raccoon City. Leon pone rumbo a la Casa Blanca, sin saber que está siendo atacada.

Acompañado de los agentes Jason y Shen May, Leon emprende una misión secreta para infiltrarse en un centro de investigación de Shanghái a bordo de un submarino nuclear.

Claire se topa con una escena macabra en la casa de uno de los últimos supervivientes de los Perros Rabiosos. Shen May advierte a Leon de una conspiración inquietante.

El secretario Wilson amenaza de muerte a Claire y le exige que deje su investigación. Leon y Shen May van corriendo al enorme laboratorio subterráneo de armas biológicas.