Kara afronta una nueva amenaza mientras lidia con el recuerdo de Mon-El. Por su parte, Alex le confiesa un secreto a Maggie. Mientras, Lena hace algo arriesgado.

Un ladrón, que tiene poderes psíquicos, ataca Ciudad Nacional e inmoviliza a sus víctimas recurriendo a sus peores miedos; James y Lena se encuentran en un callejón sin salida.

Eliza le brinda a Alex y a Maggie una despedida de solteros; Maggie se acerca su alejado padre; Supergirl se une a J'onn para una misión personal.

Kara investiga un nuevo grupo que tiene una misteriosa conexión con Supergirl; Samantha siente que está defraudando a Ruby; J' onn confiesa un viejo secreto.

Morgan Edge culpa a la bomba de Lena cuando varios niños enferman; Kara trabaja junto a Samantha para limpiar el nombre de Lena; Alex y Maggie toman una decisión sobre su relación.

Kara y Alex regresan a Midvale por un pequeño descanso; Kara rememora un doloroso recuerdo de su niñez que llevó a las hermanas Danver a volverse cerradas.

Cuando Winn y el equipo descubren que una nave alienígena se ha estrellado bajo el agua en National City, llaman a Kara/Supergirl para investigar. Mientras tanto, Hank intenta crear un vínculo con su padre, Myr’nn.

La boda de Barry e Iris reúne a la banda, pero las cosas se complican cuando villanos de la Tierra-X atacan la ceremonia.

Supergirl investiga un misterioso símbolo que aparece en Central City encontrando su origen en una antigua profecía y la marca de la Asesina de Mundos, Reign. Mientras tanto la tensión entre Lena y Morgan Edge sigue creciendo.

Esforzándose por recuperarse de las heridas infligidas por Reign, permanece en un estado similar al coma. Mon-El recluta a uno de los miembros de la legión, Brainiac-5, para intentar devolverle la consciencia.

Reign continúa sembrando el terror en la ciudad. Supergirl se une a Saturn Girl y juntas reclutan a Livewire y Psi, antiguos enemigos de Supergirl, para ir a Fort Rozz y rescatar a un prisionero.

Morgan Edge acusa a Lena de intentar asesinarle y jura que acabará con ella. Lena teme que el odio que siente por Morgan acabe llevándola al lado oscuro de Luthor, pero Kara se ofrece a ayudar a su amiga.

El DEO captura a Purity, una Asesina de Mundos. Supergirl y Alex utilizan diferentes métodos para interrogarla con la esperanza de descubrir cómo derrotar a Reign. Purity consigue escaparse y ataca el metro de la ciudad.

Cuando el padre de Winn muere, su madre reaparece e intenta retomar el contacto con él y explicarle por qué lo abandonó. Tras una infancia difícil Winn está demasiado resentido para perdonarla, pero se verá obligado a trabajar con ella.

Myr'nn causa perturbaciones psíquicas en el DEO involuntariamente y Supergirl debe trabajar con J'onn para resolver la situación. Mon-El le enseña a Kara técnicas de lucha que ha aprendido en el futuro para enfrentarse a las Wordkillers.

Supergirl e Imra tienen diferentes planes para detener a la tercera Worldkiller, Pestilence. Sin embargo, cuando tanto Alex como Winn son seriamente heridos por Pestilence, Supergirl e Imra tendrán que formar equipo para poner fin a esta destrucción.

Aún tambaleándose después de conocer el secreto de Lena, Supergirl le pide a Guardián un favor que podría alterar su relación con Lena para siempre. Mientras tanto, con las tres Worldkillers unidas, Supergirl y el equipo se preparan para una batalla épica.

Cuando Reign empieza a perseguir a Ruby, Supergirl y Alex trabajan juntos para mantenerla a salvo. Supergirl y J’onn buscan a la madre de Sam para que les aconseje sobre cómo detener a Reign pero descubren algunas noticias impactantes.

Cuando Tanya, una discípula de Coville, escapa de lo que queda de su culto, le da a Kara y James un diario que podría ser la clave para salvar a Sam. Alguien conoce la identidad de Guardian y amenaza con exponer a James si no hace lo que le piden. James considera lo que significa ser un vigilante negro sin máscara en Estados Unidos.

Supergirl se sorprende al descubrir que una parte de Krypton sobrevivió. Mientras tanto, Alex es atacada mientras está fuera con Ruby, y Lena considera cuán lejos irá para mantener contenida a Reign.

J'onn descubre que unas armas de calibre especial del DEO han llegado a las calles de National City. Kara toma una gran decisión.

Supergirl descubre el verdadero alcance del nefasto plan de Selena para la Tierra. Mientras J'onn se prepara para despedirse de su padre, Supergirl, Mon-El y Alura deben trazar un plan para detener a Selena antes de que llegue a la Tierra.

Supergirl y el equipo se enfrentan a Serena en una batalla épica por la Tierra.