En el estreno de esta serie dramática hospitalaria situada en un nuevo hospital neoyorkino en la primer década de 1900, el consumado doctor John W. Thackery es nombrado jefe de cirugía y es presionado por un gran benefactor del centro para que contrate como su asistente principal a un doctor negro.

Mientras el hospital enfrenta problemas eléctricos y el número de muertes aumenta, Thackery y su equipo deciden probar nuevas técnicas quirúrgicas en cadáveres. Entretanto, Edwards desea compartir un procedimiento realizado en Francia.

Thackery sopesa realizar cirugía en un antiguo amor, y ordena a Gallinger y Chickering que experimenten en cerdos. Barrow se sale de los límites con el fin de pagar una deuda y recuperar un diente perdido. Después de un mal día en el trabajo, Edwards se quita sus frustraciones en un bar local. Robertson se siente aliviado cuando sus súplicas sobre el tratamiento de un paciente con fiebre tifoidea son finalmente escuchadas.

El doctor Algernon fuerza la mano de Thackery durante una intervención, provocando a Gallinger, que monta en cólera. En plena recuperación, Abigail lamenta las decisiones de su pasado con Thackery. Bertie recibe una poco agradable visita de su padre.

Barrow ve la oportunidad de pagar una deuda tratando a uno de los hombres heridos de Collier en el Knick, mientras intenta convencer al capitán Robertson para hacerse con un nuevo invento de Edison. Aún marginado por Thackery, Algernon Edwards intenta volver a probar su valía con una operación de hernia. Cleary y la hermana Harriet se pasean por Chinatown.

Después de testear un nuevo procedimiento, Thackery y Bertie se proponen arreglar una serie de fallos en el teatro de operaciones. Por su parte, Cornelia no se muestra entusiasmada con la idea de convertirse en la futura señora de Phillip Showalter, mientras Edwards pone en peligro su clínica y su carrera tras un inesperado encuentro.

Cuando un policía aparece apuñalado por un hombre negro la tensión se eleva en las calles y en el Knick, forzando a Thackery y Edwards a tomar cartas en el asunto. Everett regresa al trabajo y un cambiado Barrow teme por la seguridad de Julia.

A Thackery le preocupa que el doctor Levi Zinberg, un cirujano e inventor judío, le robe protagonismo en la próxima presentación de la Sociedad de Cirujanos de Nueva York. Bertie sigue empeñado en cortejar a Lucy, mientras lucha con la insistencia de su padre para que se vaya del Knick.

Un crimen en mitad de la noche obliga a Robertson a ingeniárselas para conseguir dinero rápido. Mientras tanto, Lucy toma medidas extremas para conseguir drogas para Thackery, desesperado por conseguir un adelanto de una nueva patente que nunca llega. Cornelia y Edwards afrontan un mismo dilema con dos soluciones distintas.

Final de temporada. Negándose a colaborar con el doctor Zinberg en la investigación de las transfusiones de sangre, un cada vez más paranoico Thackery decide ir más allá de sus límites en un esfuerzo por resolver el enigma y adelantarse a su rival. En mitad de otra crisis, Robertson convoca una votación y Lucy acude a Bertie en busca de ayuda.