En 1958, en Nueva York, la vida de Midge Maisel sigue el ritmo de su marido, los niños y las elegantes cenas de Yom Kippur en su apartamento del Upper West Side. Pero cuando su vida da un giro sorpresivo, tiene que decidir rápidamente en qué otra cosa es buena, y pasar de ser ama de casa a comediante en una elección salvaje para todos menos para ella.

La vida de Midge se pone patas arriba cuando Joel se marcha. Los padres de Midge y Joel se muestran tercos a la hora de intentar mantener a su familia unida. Susie anima a Midge a volver a los escenarios y encontrar su lugar.

Tras otra detención, Midge tendrá que hacer frente a problemas legales, lo que le llevará a confiar en las habilidades de Susie. Abe se acerca a Moishe con una interesante proposición. Lenny Bruce será una inspiración poco convencional para la actuación de Midge.

Midge empieza a seguir adelante con su vida que una vez fue perfecta. Susie le muestra a Midge la realidad de los clubes de comedia de Nueva York. Rose disfruta demasiado con los nuevos cambios en la vida de Midge.

Midge se lanza a una nueva profesión y hace amigos peculiares en el camino. Susie continúa con su enérgica búsqueda para que la carrera de Midge siga adelante, pero se dará de bruces con algunos contratiempos. Tanto Midge como Joel experimentan los inconvenientes de sus nuevos estilos de vida.

Midge encuentra un tipo de público distinto para el que actuar, muy a pesar de Susie. Abe recibe una oferta de una experiencia única en la vida. Los Weissmans acuden juntos a una cena familiar. Susie por fin muestra sus dotes de gestión.

Gracias a la ayuda de Susie, Midge consigue actuar en el Gaslight. Abe sorprende a las mujeres con un invitado a la cena, lo que hace que Rose entre en una espiral emocional. En su lucha por un ascenso, Joel idea un nuevo plan. Midge suscita una polémica tras reunirse con un gran humorista.

En el capítulo final de la primera temporada, Midge y Susie se enfrentan a las repercusiones de salirse del guion de un conocido humorista. En el hogar de los Weissman las tensiones siguen a flor de piel y Rose hará algunos cambios drásticos. Midge y Joel se reencuentran en la fiesta de cumpleaños de Ethan.