En el inicio de la quinta temporada, Elena, que ha pasado el verano disfrutando de su relación con Damon, está encantada de entrar en la residencia de estudiantes de la universidad junto a Caroline. Ambas esperan la llegada de Bonnie, pero se presenta otra estudiante.

Damon colabora con el 'sheriff' Forbes para encontrar a su hermano, pero no le cuenta a Elena que no dan con el paradero de Stefan. Por su parte, la joven y Caroline tratan de descubrir quien está encubriendo el asesinato en el campus.

Elena y Katherine tienen el mismo sueño en el que ven como Stefan necesita desesperadamente ayuda al encontrarse en peligro. Por ello convencen a Damon para que les ayude a encontrarlo. Sin embargo, sus planes se ven frustados por culpa de una misteriosa joven.

Mientras que Mystic Falls celebra su tradicional día para conmemorar a los muertos, Damon y Elena tratan de ayudar a Stefan, quien atraviesa momentos complicados. Además, Matt está preocupado por sus misteriosos desvanecimientos y intenta averiguar por qué le pasan.

Elena está preocupada por un misterioso estudiante de la universidad llamado Aaron. Además, junto a Damon, asiste al baile histórico de Whitmore con disfraces de Ana Bolena y Enrique VIII. Allí descubre que el doctor Maxfield tiene un preocupante mensaje para ella.

Silas se compromete a llevar a cabo una tarea si cuenta con la ayuda de Damon y Elena. Además, Tessa anuncia su nuevo plan a Stefan, con el objetivo de comprobar si Silas está por delante suyo, mientras que Katherine trata de quedarse en la habitación de Caroline.

Mientras que Elena y Damon tratan de explicar la situación de Amara a Stefan, el doctor Wes comunica a Katherine algunas noticias muy preocupantes. Además, Nadia se presenta en la habitación de Caroline en búsqueda de Katherine.

Elena y Caroline deciden organizar una fiesta, pero sus planes son interrumpidos cuando de repente Jesse necesita la ayuda de Caroline. Por otra parte, a Elena se le ocurre la manera de que el doctor Wes responda las preguntas de Damon.

Stefan ayuda a Katherine con el objetivo de hacer frente a su propio dolor, hasta que Caroline aparece con una nueva terapia. Por su parte, Elena sigue preocupada por Damon, mientras que Aaron toma medidas desesperadas después de hablar con el doctor Wes.

Damon y Stefan acuden a Aaron para tratar de encontrar a Elena, mientras que el doctor Wes pone en marcha su arma secreta y, de esta manera, obligar a Damon a enfrentarse a su pasado. Además, Elena se horroriza al conocer los secretos del doctor Wes y su objetivo final.

Stefan informa a Elena, Caroline y Bonnie que a Katherine le queda poco tiempo de vida, ya que está a punto de cumplir 500 años. Por su parte, Katherine recuerda el día de 1940 en que dio a la luz y tuvo que renunciar a su bebé.

Nadia ha descubierto la manera de mantener a Katherine en el cuerpo de Elena permanentemente, pero para ello necesita encontrar el cadáver que ha desaparecido misteriosamente. Además, Enzo aparece con un regalo macabro para Damon, quien quiere actuar de manera correcta.

Con la esperanza de superar los recientes acontecimientos, Caroline convene a Elena, que sigue poseída por Katherine, y Bonnie de asistir al baile de los corazones rotos. Por otro lado, Tyler comienza a sospechar que algo extraño ocurre entre Matt y Nadia.

Damon ha sacado a la luz su lado más oscuro y Stefan consciente de ello decide seguir la pista para intentar detener a su hermano. Por otro lado, el doctor Maxfield pone a prueba la amistad de Damon y Enzo, encerrándolos juntos en una casa.

Nadia recuerda la larga búsqueda de su madre y Stefan, Caroline y Matt regresan con un nuevo y desesperado plan para salvar la vida de Elena. Mientras, Damon y Tyler se enfrentan en una sucia batalla de la que Damon saldrá victorioso.

Caroline descubrirá un terrible secreto al rebuscar entre los archivos del doctor Wes. Enzo asegura tener la solución que todos están buscando. A causa de la insistencia de éste, Caroline y Stefan quedarán en un lugar misterioso al que se unen un grupo de viajeros.

Los viajeros se dirigen a Atlanta para buscar Tom y así mantener a salvo a Stefan. Por otro lado, Damon y Elena asisten a una reunión de padres, donde se enteran de los problemas de Jeremy y Bonnie averigua la historia familiar y los secretos de Luke.

Bonnie tiene un inquietante encuentro con Grams. Cuando Damon encuentra a Markos, siente alivio y preocupación a la vez por lo que Markos tiene que decirle.

Por medio de escenas de recuerdos de la noche de elecciones de 1960, Enzo le revela a Elena, Stefan y Bonnie lo que le pasó a su amor perdido de largo tiempo, Maggie.

Mientras se esconden en una remota cabaña, es evidente para Caroline que Stefan y Elena mantienen un secreto, así que a Damon se le ocurre un juego de mesa diseñado para exponer la verdad.

Mientras que Bonnie busca una manera de detener a Markos, Caroline es testigo de un inimaginable acto de violencia. Stefan habla con Elena sobre su relación con Damon.

En el final de la temporada, el plan de Damon provoca una enorme explosión en Mystic Falls y todos quedan envueltos en la confusión, dejando un rastro de heroísmo, sacrificio, alivio y desesperación.