Años después de la trágica muerte de su madre, Catherine "Cat" Chandler, una inteligente detective de homicidios, y su compañera Tess Vargas, investigan un nuevo caso y descubren una pista que la lleva hasta un apuesto médico llamado Vincent Keller, que se creía fue asesinado mientras prestaba servicio en Afganistán en 2002. Vincent pronto se convertirá en una parte esencial en el trabajo de la detective y Catherine descubrirá que confía en él como no ha confiado en ningún otro hombre.

Una joven y prometedora bailarina es misteriosamente asesinada, Keller sospecha que Victoria, la suplente de la fallecida, oculta información clave. Catherine y Tess descubren que la víctima trató de esconder un informe policial sobre un ataque. Por otra parte, Cat recurre a Vincent para descifrar un documento médico hallado entre las pertenencias de su madre, mientras que J.T. Forbes comienza a inquietarse por las frecuentes visitas de la detective a su amigo Vincet. Tess, por su parte, intenta rehacer su vida sentimental cuando descubre que su última conquista es un hombre casado. Entretanto, Heather, la hermana de Cat, decide mudarse a su apartamento.

Iris, una inmigrante bosnia, es arrestada por ser sospechosa de matar al juez que iba a deportar a su hermano. Vincent insiste en que Iris es inocente, confiando en sus instintos. Cat trabajará en el caso con el fin de descubrir la verdad, algo que comprometerá la investigación.

Vincent rescata a un joven de 19 años al que encuentra prácticamente muerto en un contenedor de basura. El joven es trasladado a Urgencias, donde ingresa en estado de coma. Evan declara que las radiografías del chico muestran varias fracturas óseas. Cat y Tess interrogan a Zacarias Holt, padre del herido, a quien le preocupa que su hijo ande metido en juegos de azar y frecuente malas compañías. Los detectives hablan más tarde a Lois Whitworth (Madchen Amick), dueña del Westchester Polo Clid, lugar donde trabaja el joven.

Vincent es captado por un vídeo de vigilancia mientras evita un robo en una tienda. Cat le advierte entonces de que tenga mucho cuidado, ya que su foto aparece en el periódico. Al mismo tiempo, Cat y Tess investigan la desaparición de una mujer llamada Amy después de que su novio, el doctor Michael Walters, le sorprendiese al publicar en el periódico el anuncio de su compromiso.

Catherine se pregunta por qué Vincent parece que la dejó plantada en la cena. Vincent intenta averiguar por qué se desmayó.

Catherine muestra interés por el sofisticado mundo de la escena artística del SoHo. Mientras acude a una cita con Evan para asistir a la inauguración de la una galería de arte, se encuentra con Vincent, quien admite que cada vez se siente más atraído hacia ella.

JT sospecha que Catherine es el detonante de los desmayos de Vincent, quien consiente en someterse a una sesión de hipnosis para averiguar la causa de estos trastornos. Durante la hipnosis, Vincent se transporta a su época en Afganistán, cuando recibió su primer disparo y le inyectaron una sustancia para alterar su ADN.

A Cat le quieren conseguir una cita para la boda de su padre, pero ella cuenta estar saliendo con alguien. Le confía a Vincent sus deseos de que él sea su cita. Evan comienza a estudiar células mutantes que recibe de una escena del crimen local. Los estudios marcan una tendencia a que las células se vuelvan cada vez más en animal y menos humano. Su relación podría cambiar para siempre.

Vincent tendrá que enfrentarse al pasado después de que Alex, su exnovia, descubra que está vivo. Mientras, Cat, que permanece en el hospital, se verá obligada a reconocer lo que siente por Vincent. Por otra parte, JT recibirá una visita sorpresa relacionada con la investigación que hizo sobre el ADN mutante.

Vincent se debate entre sus sentimientos por Cat y sus recuerdos con Alex. Por otra parte, JT se entera de que Evan ha creado un grupo de trabajo para atrapar a la bestia y debe encontrar la manera de detenerlo. Mientras, Tess investiga la misteriosa muerte de la esposa de un multimillonario mientras hacía paracaidismo.

Cat sospecha que Muirfield podría saber el paradero de Vincent y se verá obligada a interrumpir la escapada romántica que éste había planeado con Alex. Mientras tanto, Evan encuentra un error en su laboratorio y sospecha de JT.

Cat y Vincent no están seguros de si pueden confiar en Alex tras descubrir un hecho de su pasado. Evan se da cuenta de que Claire, la mujer con la que está saliendo, le oculta algo. Mientras, Heather se enamora de Darius, el hermano menor de Joe. Por otra parte, Vincent intentará conquistar a Cat el día de San Valentín.

Después de que terminase mal la cena en la que Cat presenta a Vicent, Heather se alía con Tess para intervenir en la relación de su amiga. Por otra parte, Evan recibe una interesante proposición que puede cambiar el curso de su investigación de cruce de especies. En un evento en honor a Joe, Heather desaparece y Vincent se ve obligado a tomar una dura decisión para salvar su vida.

El nuevo asistente del fiscal del distrito, Gabe Lowan (Sendhil Ramamurthy), llega a la comisaría sospechando que los casos sobre el vigilante están siendo mal manejados y viene con ganas de respuestas. Cat está decidida a proteger a Vincent cueste lo que cueste, llegando incluso a seguir a un testigo y amenazarlo.

Cat y Vincent dan una oportunidad a su relación, pero este nuevo comienzo se verá interrumpido tras dar con quien parece ser el vigilante. Por otro lado, Evan tiene pruebas de que Cat sabe más de lo que está dejando entre ver sobre la bestia. Mientras, Muirfield y la policía están acercándose cada vez más a Vincent. Ante la imposibilidad de escapatoria, J.T. y Cat buscarán una solución extrema.

Cat se ve obligada a revelar a Tess lo que mantenía oculto para poder así salvar su relación y proteger a Vincent. Por otra parte, Gabe sospecha de todos en el departamento, mientras Evan es testigo de un hecho protagonizado por Cat que hará cambiar su opinión sobre ella y por el que decidirá ir en busca de la bestia.

Evan declara su amor a Cat y admite que fue él quien avisó a Muirfield acerca del paradero de Vincent. Mientras tanto, Gabe encuentra pruebas de que alguien en el departamento estaba trabajando con el vigilante.

Gabe le cuenta a Cat todo lo que sabe sobre Muirfield. Por otra parte, Vincent le advierte a Cat que no debería confiar en Gabe, lo que provoca cierta tensión entre la pareja.

En el aniversario de la muerte de su madre, Cat le pide a Gabe que asista al homenaje anual que su familia organiza en su honor, suscitando los celos de Vincent. Por otra parte, un francotirador dispara al alcalde durante un acto público. Poco después, Vincent encuentra diversas pruebas que vinculan a Gabe con el francotirador.

Cat y Vincent se citan por primera vez en un lugar público para tratar de ser una pareja normal, algo que se les vuelve en contra. Entretanto, Gabe revela cierta información que lleva a la detective Chandler a albergar la esperanza de que puedan encontrar una cura definitiva para Vincent.

Cuando salen a la luz diversos secretos sobre su familia, Cat descubre, para su sorpresa, que apenas sabía nada sobre su pasado y que su madre podría estar viva. Por otra parte, Vincent se encuentra al borde de la muerte, mientras Gabe, que fue víctima de Muirfield, toma medidas drásticas para lograr su objetivo.