Coulson, y su equipo están ahora fugitivos con recursos limitados, pero esto no evitará proteger al mundo de potentes amenazas invisibles en todas partes.

Cazado y quedandose sin soluciones,, Phil Coulson, pone a su equipo en la línea de fuego con la esperanza de salvar a todos. Pero con el General Glenn Talbot, HYDRA, Creel y Carl en el ataque, pueden sobrevivir? Mientras tanto, un misterioso Doctor alberga algunos peligrosos secretos que podrían destruir uno de nuestros principales miembros del equipo.

Coulson y su equipo corren contra HYDRA para llegar a Donnie Gill, un peligroso dotado con la capacidad de congelar objetos, mientras que Simmons es atrapada en el fuego cruzado.

Mientras estaba en una misión para aprender más sobre los secretos de la misteriosa escritura, Coulson se encuentra atacada por la única persona en quien puede confiar: La Agente Melinda May. Mientras tanto, el resto del equipo está atrapado en una situación explosiva, y es el turno de Fitz salvarlos, pero, podrá lograrlo?

Coulson, el equipo está en contra de la bella y letal Bobbi Morse, Jefe de Seguridad de HYDRA. Mientras tanto, el padre de Skye fuerza a Raina a reunirlo con su hija cueste lo que cueste.

El mundo da vuelta contra S.H.I.E.L.D. cuando H.Y.D.R.A. se hace pasar por ellos para atacar Las Naciones Unidas, y un enemigo inesperado paga el precio a causar su perdición.

El equipo descubre a víctimas con glifos alienígenas en ellos parecidos a los que Coulson ha estado dibujando. Todos los secretos y mentiras de Coulson vienen a la cabeza.

Coulson y su equipo se encuentran en un épico enfrentamiento contra HYDRA para descubrir un antiguo secreto, mientras que Ward secuestra a su hermano, el senador Christian Ward, por un violento viaje a los recuerdos.

S.H.I.E.L.D. descubre la ciudad antigua antes que HYDRA, pero descubrir los secretos puede requerir que uno del equipo de Coulson haga un último sacrificio. Mientras tanto, Melinda May y Skye corren para llegar a Raina antes que Daniel Whitehall.

Coulson y las fuerzas de Whitehall se reúnen en un explosivo enfrentamiento que alterará dramáticamente todos los destinos. Mientras tanto, Skye descubre impactantes secretos de su pasado.

Impactantes revelaciones amenazan con destruir el equipo de Coulson aparte mientras se ocupan de las consecuencias de su guerra con Hydra. Mientras tanto, un traidor potencial de Hydra hace un movimiento peligroso.

S.H.I.E.L.D. ayuda a Lady Sif que ha perdido su memoria después de combatir a un misterioso guerrero cuya auténtica misión conmocionará a S.H.I.E.L.D., mientras que Bobbi y Mack continúan escondiendo su verdadero propósito de cada uno.

Cal reúne un equipo de supervillanos para vengarse de Coulson. La Agente May le pide ayuda a su ex marido para resolver una crisis.

Coulson y su equipo todavía están lidiando con una impactante revelación que deja el equipo fracturado mientras deben decidir qué hacer con uno de los suyos. Mientras tanto, Bobbie y Mack revelan su verdadera misión a Hunter, mientras que en otra parte, Ward y la Agente 33 se embarcan en una misión personal.

Bobbi Morse roba la caja de herramientas de Fury de la oficina de Coulson, permitiendo así que el "verdadero S.H.I.E.L.D." ataque las instalaciones. Gordon visita a Skye en la cabaña en que está aislada y le habla del hogar donde personas como ella pueden aprender a controlar sus habilidades.

Gordon lleva a Skye al "Más Allá", el refugio para gente con habilidades, Gonzales les pide ayuda a Fitz-Simmons para abrir la caja de herramientas de Fury, mientras Coulson y Hunter roban un quinjet con la ayuda de Mike Peterson, quien ha estado trabajando secretamente bajo las órdenes de Coulson y vigilando al Dr. List, uno de los líderes de HYDRA, con lo que ha descubierto que éste está realizando experimentos con gente que posee "dones".

La historia de la transformación de Melinda May en "La Caballería" se revela mientras se encuentra en una encrucijada en la guerra entre Coulson y Gonzales. Cuando Skye aprende más sobre su verdadera herencia a través de Lincoln, la verdad acerca de los Inhumanos le llevará en una nueva dirección.

Una nueva alianza peligrosa se forma cuando Coulson y Hunter recurren a la última persona que nadie esperaría - Grant Ward! A medida que la guerra entre las facciones de S.H.I.E.L.D. continúa, Skye y Lincoln se encontrarán envueltos en este conflicto.

Gonzales y Coulson deben encontrar una manera de poner sus diferencias a un lado y trabajar juntos contra HYDRA, incluso si esto significa colaborar con alguien en quien no confían.

Skye se debate entre su lealtad a S.H.I.E.L.D. y su conexión con los Inhumanos mientras la tensión aumenta entre los grupos - y Coulson revela un secreto que ha estado escondiendo de incluso los más cercanos a él.

Jiaying convence a Skye y los Inhumanos para luchar contra S.H.I.E.L.D., pero Coulson se da cuenta del engaño y hace un plan para salvar a Skye y su padre.

Liderados por Jiaying, los Inhumanos atacan la nave de S.H.I.E.L.D. para matar a todos los humanos, y el equipo de Coulson debe infiltrarse para detenerlos.