Callen y Sam se encuentran atrapados en el interior del submarino que los terroristas tienen la intención de utilizar para hundir un portaaviones en San Diego. Hetty va en contra de las órdenes y renuncia a su viaje a Washington, intentando localizar a Callen y Sam mientras su equipo trata de detener el ataque terrorista.

El equipo descubre que uno de los suyos está comprometido cuando investigan el asesinato de un contratista de la Marina que participan en transacciones ilegales de datos confidenciales. Mientras tanto, Hetty está bajo investigación en Washington DC, cuando el Departamento de Justicia llega a Los Ángeles para investigar el equipo.

El equipo toma medidas para proteger a uno de los suyos mientras es interrogado por el Departamento de Justicia. Mientras tanto, Nell se hace pasar por Hetty, y el Director Leon Vance da a Hetty noticias inquietantes mientras se encuentra en Washington.

El equipo busca desesperadamente la ciudad cuando se enteran de que alguien de su pasado está amenazando a uno de los suyos.

Callen y Sam viajan a Mexico para buscar al único empleado capaz de escapar un ataque en el departamento de defensa. En los EEUU el resto del equipo busca un motivo detrás del atentado.

Cuando Sam es arrestado por asesinar a una mujer Callen y Granger trabajan para limpiar su nombre. Mientras tanto, Kensi y Deeks descubren una unión entre víctima y un estudiante del pasado de Sam.

Cuando un hombre es asesinado por un dron, el equipo descubre que guarda conexión con un grupo terrorista que está planeando otro ataque local. Cuando el tiempo se acaba, Nell debe usar su pericia en drones para evitar un desastre en Long Beach.

Kensi y Deeks investigan el asesinato de un hombre sin techo que solía trabajar en la CIA y en la marina para descubrir su conexión con un cartel mexicano.

Hetty ordena un encierro y Eric se convierte en uno de los siete sospechosos después de que Granger sea envenenado por un traidor.

Sam reflexiona sobre su propia educación y la relación con su padre cuando el equipo investiga los asesinatos de Marines que tienen hijos en academias militares.

El equipo investiga un robo en una empresa de seguridad cibernética, pero Callen debe mantenerse alejado de la escena del crimen después de que Hetty revele que su novia, Joelle, es una de los testigos principales. Además, el equipo discute sus planes de viaje de vacaciones.

Mientras Callen está de incógnito en la sala de correo de un edificio de oficinas para investigar a un traficante de armas, éste es tomado por terroristas y Callen se convierte en un rehén. Cuando el equipo llega para ayudar, descubren que todo el edificio está cableado con explosivos.

Después de que la embajadora de Estados Unidos Nancy Kelly escape por poco de un ataque terrorista en el Consulado Americano en Túnez, Callen y Sam son enviados en una peligrosa misión secreta, para obtener evidencias de la escena del crimen. A su regreso, el equipo busca la ayuda de Kelly para proporcionar la información que falta.

Callen y Sam van de incógnito como propietarios de un camión de comida rápida en México para encontrar la fuente de una intoxicación por ántrax antes de que se utilice para crear un arma biológica.

Callen y Sam son secuestrados cuando siguen una denuncia anónima sobre un agente desaparecido de la NSA. Cuando el equipo descubre que no están por ningún lado, se dan cuenta de que podría haber sido una trampa tendida por terroristas.

Cuando Callen y Sam tienen la tarea de capturar a un espía contratado por la CIA, Sam es tiroteado y el equipo le pide ayuda a Thapa, el soldado Nepalí de élite de su pasado, para ayudar a encontrar al tirador. Kensi y Deeks tienen su primera discusión oficial.

Mientras el equipo investiga la muerte de uno de los tres soldados de Afganistán que están entrenando en los EE.UU., descubren que los otros dos soldados han desaparecido y deben encontrarlos antes de que sean obligados a revelar las operaciones militares clasificados a sus captores. Además, Sam vuelve al trabajo, pero a su equipo le preocupa que pueda ser demasiado pronto, y Callen se da cuenta de que tiene muy poco en común con su compañero.

Cuando tres agentes del FBI mueren en una explosión después de una exitosa operación encubierta, el equipo busca a la persona detrás del ataque. Mientras tanto, Deeks y Kensi se dan cuenta de que el equipo sabe acerca de su relación, ya que Hetty empareja a Kensi con Sam y a Callen con Deeks durante la investigación.

El equipo busca a los responsables del hackeo de una prueba de misiles en la que el misil se envió fuera de curso. Mientras, Hetty trae a una especialista en informática para ayudar al equipo.

Callen y Sam retoman sus identidades encubiertas como prisionero y guardia para infiltrarse en un grupo de supremacía blanca que se parece ser que ha conseguido hacerse con material nuclear robado. Kensi se transforma en una motera tatuada para interpretar el papel de la novia de Callen. Además, el primer encuentro de Callen con Hetty se revela.

Callen y Sam se sorprenden cuando un viejo conocido que pensaban acababa de ser una victima de asesinato, resulta estar vivo y necesita su ayuda. A medida que el equipo investiga, descubren un posible incumplimiento de las sanciones económicas de Estados Unidos contra Rusia.

El equipo busca a un ex-Marine y experto francotirador que escapó de un hospital de veteranos cuando descubren su conexión con el líder de un grupo extremista. Además, el caso recuerda a Kensi su pasado como francotirador.

Callen y Sam buscan a Arkady cuando los tripulantes del petrolero desaparecido empleado en su trato con Rusia son hallados muertos en el océano. La investigación destapa la conexión personal de Arkady con el barco.

El caso que involucra a Arkadi y su conexión personal con un petrolero ahora lleva a Callen, Sam, Deeks y Kensi a Moscú, donde el equipo debe asumir múltiples identidades encubiertas para localizar sus sospechosos. Mientras tanto, Callen descubre nueva información con respecto a su padre, en el final de la sexta temporada.