Varios meses después de la conclusión de la primera temporada, Tony ha asumido el control de la famlia DiMeo. Tan súbitamente como desapareción, vuelve Pussy. Junior está en prisión, y Livia se está recuperando de su derrame. La Dra. Melfi, según la recomendación de Tony, se ha dado a la fuga. La hermana de Tony, Janice, llega para quedarse una temporada en su casa.

Tony intenta arreglar una protesta en el sector de la construcción que involucra antiguos contactos de Junior.El abogado de Junior consigue sacarlo de prisión, aunque queda en arresto domiciliario. Se revelan las verdaderas lealtades de Pussy. Janice y Tony discuten por la posibilidad de establecer una orden médica de no reanimar a Livia si su situación médica se agrava.

Tras diez años en prisión, Richie Aprile, hermano del antiguo jefe Jackie, sale de la cárcel y se incorpora al negocio familiar. Su falta de entedimiento de cómo funcionan las cosas ahora le causa roces con Tony. Meadow destroza la casa de su abuela, y el castigo que recibe provoca una agria discusión entre Carmela y Janice.

Tony, Paulie y Chris hacen un viaje de negocios a Italia. Con su marido ausente, Carmela se plantea la naturaleza de su matrimonio. En Italia, Tony cierra un trato con la jefa de una familia italiana. Angie Bonpensiero le confía a Carmela que quiere divorciarse de Pussy.

Como parte del trato de Tony, el asesino napolitano Furio Guinta llega a los Estados Unidos para integrarse en la banda. Chris se apunta a clases de "Actuación para guionistas" Pussy muestra abierta hostilidad contra la nueva incorporación al grupo. La Dra. Melfi decide retomar las sesiones de terapia con Tony.

Tony discute con la Dra. Melfi sobre la gente que le hace sentirse "miserable". Sean Gismonte y Matthew Bevilaqua empiezan a trabajar en las partidas de póker que la banda organiza para gente importante (y a las que asiste Frank Sinatra Jr.). Un antiguo amigo del instituto de Tony quiere entrar en esa partida. Janice hace un intento de manipular a Richie.

A.J. se enfrenta a la autoridad de sus padres negándose a ser confirmado como católico. Christopher vuelve a interesarse por el cine, y hará nuevas relaciones profesionales y románticas. Pussy es presionado para llevar un micrófono. Tony obliga a confirmarse a A.J. y, sabiendo que Chris ha escrito un guion, le presenta un ultimátum.

Debido a la próxima entrada de Meadow en la universidad, Carmela busca que la hermana de Jeannie Cusamano, alumna de Georgetown, le dé una recomendación. Richie intenta ganarse el respeto de Tony. Matthew y Sean idean un nefasto plan para ganar respeto, y la vida de Chris se ve seriamente amenazada.

Christopher afirma haber sido testigo de una visión premonitoria de la otra vida. Paulie cada vez está más preocupado porque cree que está siendo perseguido por las almas de aquellos a los que ha matado. Tony busca venganza. La Dra. Melfi encuentra problemas para hacer frente a su disgusto por los "negocios" de Tony.

Tony comienza a asustarse cuando se entera de que hay un testigo presencial de un delito mayor. Pussy pasa información falsa al FBI. Richie, estimulado por Janice, trata de obtener el apoyo de tío Junior para encontrar una manera de sustituir a Tony. Carmela comparte un momento incómodo con el cuñado de Scatino.

A petición de su abogado, Tony pasa un tiempo disimulando tener un trabajo legal en gestión de residuos. Richie y Junior corren riesgos para mantener una red de cocaína rentable. La salud de Tony se resiente, al igual que la de la Dra. Melfi. Junior se reúne con una antigua novia durante su arresto domiciliario.

Richie sigue su insubordinación contra Tony, aunque él discute con Janice. Cuando Tony intenta romper su relación con su amante Irina, ella intenta suicidarse. Una pequeña disputa se vuelve muy violenta, lo que resuelve los problemas de Tony con Richie y Janice.

Tony tiene una intoxicación alimentaria poco antes del día de la graduación de Meadow; mientras trata de recuperarse, sus sueños le llevan a recuperar las sospechas que tenía sobre un antiguo amigo. El FBI ejecuta una orden de busca y captura, y arresta a Tony.